新成果颠覆蛋白质经典学说

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一直以来学生们被教授蛋白质的三维形状对于它的功能是至关重要的,但原来许多的蛋白质是以“混乱”的状态存在且具有功能。

如果你打开任何一本生物学教材翻到蛋白质的部分,你将会学到蛋白质是由氨基酸序列组成,序列决定了氨基酸链如何折叠成一种紧密的结构,且这种折叠蛋白质的结构决定了它的功能。换句话说,序列编码结构,功能源自结构。

然而教科书有可能不得不改写。Rohit Pappu和他的两位同事在9月20日《科学》(Science)杂志上的一篇perspective文章中,揭示了一大类没有遵循结构-功能范例的蛋白质。这些所谓的内在无序蛋白质无论整体或部分均不能折叠,但它们是具有功能的。

近期我们坐下类与圣路易斯华盛顿大学生物系统工程学中心的主任、生物医学工程学教授Pappu博士一起追踪了这一最新的科学。

什么时候人们意识到一些蛋白违背了规则?

已经大约有20年。最早的线索是一些蛋白质片段没有显示在X射线晶体学或NMR研究中,这些是研究蛋白质结构的标准方法。

到上世纪90年代,从事蛋白质与DNA互作机制研究的人们已经注意到当蛋白质与DNA相互作用时它们常常会改变形状。在没有DNA的情况下,所有用于蛋白质结构的标准探针返回的报告显示蛋白质是松散的,而当蛋白质与DNA形成复合物时则具有明确定义的三维结构。

你最初是怎样听说它们的?

偶然。当我2001年正准备离开约翰霍普金斯大学转去华盛顿大学之时。我与印第安那大学医学院的Keith Dunker进行了一次会面,他是该领域的开创者之一。这纯属巧合。这次是会面以尴尬的方式开始因为Keith不知道我是谁,我也从未听说过他。我正在从事未折叠蛋白的聚合体物理学描述工作,岂料他刚刚写了一篇80页的关于内在无序蛋白的综述论文。

他说:“每次你与蛋白质科学后巷中的人们谈话,他们都会告诉你他们的蛋白质是非常灵活或高度动态的,这种动态对于功能极其重要。”

因此Keith做了两件事情。他综合了所有的信息,然后了解了这些灵活的高度无序的蛋白。与他的同事Vladimir Uversky一起,他提出了疑问是否有可能预测哪些序列是无法自主折叠的。在计算机科学家们的帮助下,教给他如何寻找高维空间中的模式,他知道了20种氨基酸中有11种倾向于是无序的。现在有大约20个无序预测因子。

因此当我听到这个故事,我想:“好的,这要么绝对是错乱的,要不是将要变形的。我打赌是变形的,因为我发现他所说的是令人信服的。”

因此在华盛顿大学的头两年我开始大量涉猎文献,我想我吓坏了这里的许多人,他们不知道他们已经聘请了此人,还以为他们正在招聘。
如果你打开任何一本生物学教材翻到蛋白质的部分,你将会学到蛋白质是由氨基酸序列组成,序列决定了氨基酸链如何折叠成一种紧密的结构,且这种折叠蛋白质的结构决定了它的功能。换句话说,序列编码结构,功能源自结构。

然而教科书有可能不得不改写。Rohit Pappu和他的两位同事在9月20日《科学》(Science)杂志上的一篇perspective文章中,揭示了一大类没有遵循结构-功能范例的蛋白质。这些所谓的内在无序蛋白质无论整体或部分均不能折叠,但它们是具有功能的。

近期我们坐下类与圣路易斯华盛顿大学生物系统工程学中心的主任、生物医学工程学教授Pappu博士一起追踪了这一最新的科学。

有多少比例的蛋白质是内在无序的?

它由领域而定。因此在细菌和原核生物中这些数量相当小。它们大约占蛋白质组的5%。但是如果你转到真核生物或多细胞生物体,那么数量可达到整个蛋白质组的30%或40%。

但是如果你问多少比例构成信号蛋白质组(忙于将信号传给其他蛋白的蛋白质)的序列是内在无序的,那么其数量则高达60-70%。

似乎存在一种职责分工。结构蛋白参与了催化和运输。内部无序蛋白对于信号传导和调控是非常重要的。

为什么是无序蛋白参与了信号传导与调控?

我认为有两个逻辑原因。一个是因为与内在无序蛋白相关的复合物是短期存在的,另一个是因为它们通常结合多个而非一个分子。

如果一个分子除了在复合物情况下不能折叠,那么用于折叠的部分能量必定是来自分子间的相互作用。且如果这种分子取得的是能量贷款,那么形成复合物将不会是很稳定或是长期存在的。

你正将高特异性(因为只有当蛋白质识别与它形成复合物的分子时才会折叠)与低整体亲和力(因为复合物不稳定)结合到一起。

这些多对一的相互作用产生是因为无序蛋白常常通过短氨基酸链而非大的蛋白质与蛋白质界面发挥功能。因此单一的多肽链能够与多个靶标相互作用。一个模体与一个蛋白质对话,第二个模体与另一个蛋白质对话,然而通过这条链它们能够彼此沟通。

这就是为什么这些分子碰巧处在网络中心的原因。它们通过网络传输信息就像机场中心的空中交通指挥塔台一样。由于它们大部分的功能是通过这些非常小的模体来实现,它们能够协调在自然界大量不同的信息。你使得所有的事情在同一时间发生。

就你的观点,对于我而言值得注意的是你强调了这些蛋白质的功能性。这个名字是不是有点令人误解?

你说得对。随着我们对它们的了解加深,我们认为我们本应该将无序蛋白称作分子变阻器。对于物理学家而言,无序只是意味着热量波动是占主导的,因此对于物理学家来说这是一个准确的描述。问题在于在生物医学领域无序这个单词已被指定为疾病。

你提到这些蛋白使出高招的一些伎俩。其中我认为很聪明的一个是调节了局部的化学环境来促进特殊反应。

这是一个非常重要的概念。如果你正在试管中做化学试验,你想使一种反应进行,你要提高反应物的浓度:A需要碰撞B,而且经常这样做。但这是个概率问题,因此你有可能需要大量的A分子和许多的B才能获得一些统计学数字。

但如果A与B之间存在一条系绳,确保彼此经常相互碰撞。你或许用少数并非大量的分子就可以了。

这一宽松的系绳,实际上,提高了A环绕B的浓度,且这一系绳往往是一个无序区域。

另一件你提到的事情是隐藏的无序:这一观点是指结构化蛋白能够变成无序。这是一个反向倒转。

这篇perspective文章的共同作者、圣犹他儿童研究医院的Richard Kriwacki在这方面取得了最明确的发现。他证实两个结构化的区域可以组合到一起——这是整个p53肿瘤抑制装置的一部分——它们试图混合,它们经历了一个解折叠转变,暴露出了被掩藏的位点。

隐藏无序的概念是:这些结构域,通过促进彼此的无序,显示出了隐藏的模体或位点,现在可为功能所用。

你提到了在生物医学界无序与疾病相关。你的共同作者剑桥MRC分子生物学实验室的M. Madan Babu已经撰写了关于这一连接。

是的。细胞做出许多的决定。它们决定分化、死亡、再生或归于静息。这些决定受到调控网络的控制。这一网络中的整合者大部分是无序区域。

因此问题在于:这些区域中的突变将会导致不必要的细胞表型以及诸如心血管病、癌症和神经退行性病变等疾病吗?答案是肯定的。

但是我们正了解到的是无序区域的突变不一定会产生有害的表型因为相比结构化区域无序区域是相当不受限制的。因此这些区域也是稳固性的操控者。

它们更稳固而不会突变?

至少有一个检测癌症突变的研究表明如此。它表明癌症相关的突变朝着蛋白质的结构化区域细分,但没有向着无序区域。

你认为对于无序蛋白的新认识会导致医学突破吗?

也许。如果我告诉你无序蛋白处于网络的中心,那么顺理成章地用药物靶向这一中枢就给予了你一条现成的途径来控制细胞的决定。

唯一的问题是我们还不是很清楚靶向一个枢纽意味着什么。如果一种蛋白具有非常精确的形状我们知道如何靶向它:这就像为一把锁设计一片钥匙。但如果蛋白质是无序的我们就必须知道这对于这一特殊枢纽意味着什么。我们还必须认识到任何改变这一枢纽的事物将改变一系列的下游过程、信号通路和细胞决定。

但是有许多人现在正在谈论这些无序蛋白作为可用药物控制的靶点。

连同该领域的另一位创始人Peter Tompa,你在今年夏天组织了一个关于无序蛋白的高登研究会议(Gordon Research Conference)。这是一个机会带领该领域的科学家们探索他们不能发表的想法。共识是什么?

很明显你知道的越多,越难获得有序/无序的区分。存在有一个连续区。事实上,许多无序区域最终获得了结构,它们只是延迟采纳联系适当背景的结构。

我们书写Science perspective是因为我们认为这是一个适当的时间证实这一点即有可能结构化区域和无序区域之间存在进化协同作用,如果我们真的打算了解生物学如何整合信号控制过程并生成反应,这种协同作用是我们真正需要围绕的围绕的。

英文原文请参考:

Versatility from Protein Disorder

Many protein functions can be attributed to segments (domains) that fold independently and adopt specific three-dimensional structures . Intrinsically disordered regions  are unstructured segments whose amino acid compositions prevent autonomous folding. Some eukaryotic proteins are either fully disordered (intrinsically disordered proteins) or structured, but most have both types of regions (see the figure). The notion that disordered regions are largely passive is being actively challenged by the idea that they perform diverse functions, and that synergy between structured and disordered regions expands the functional repertoires of proteins.

http://www.sciencemag.org/content/337/6101/1460.summary

本文转载自:http://www.ebiotrade.com/newsf/2012-9/2012921153633323.htm

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