与细菌共生

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所属分类:Popular Science

撰文╱阿克曼(Jennifer Ackerman)翻譯╱涂可欣

重点提要

  • 人体内的细菌细胞数是人类细胞的10倍,然而研究人员直到最近,才开始了解微生物健康的帮助。
  • 有些细菌会制造人体无法合成的有益化合物,有些细菌则能训练身体对外来威胁不要过度反应。
  • 计算机和基因定序技术的进步,让研究人员可详列出构成微生物群系的所有细菌基因。
  • 可惜的是,抗生素的使用和其他因素破坏了人体内有益的微生物,可能因而导致自体免疫疾病和肥胖症的增加。

与细菌共生

生物学家曾以為人类是独立的生理岛屿,可以完全靠自己调节内部运作:我们的身体会製造所有必需的酵素来分解食物,吸收其中的养份来供应和修护组织及器官;各组织送出的信号宣告了身体的状态,例如飢饿或饱足;免疫系统的特化细胞会自我学习如何辨识并攻击危险的致病微生物,却不会骚扰身体健康的组织。

然而过去10年来,研究人员证明人体并不全然是一座自给自足的孤岛,更像是一个复杂的生态系或一个社群网络:我们的皮肤、生殖器、口腔、尤其是肠胃道等处,居住著数兆个细菌和其他微生物。事实上,人体内绝大多数的细胞竟然不是人类细胞,细菌细胞的数目是人类细胞的10倍;此外,由各种微生物和它们的基因构成的微生物群系(microbiome),并不会对人类造成威胁,反而协助了从消化、生长到自我防卫等基本生理机制。

这就是所谓的人类「自治」!

生物学家已详细检定了人体内最常见的微生物种类,最近他们开始调查这些居民的特定效应,也因而对人体的运作和一些现代疾病(像是肥胖和自体免疫疾病)越来越普遍的原因有了新见解。

种类繁多的共生细菌

每当提到人体内的微生物时,人们通常想到的都是病原体。的确有狠长一段时间,研究人员专注於会造成危害的病菌,而忽略了那些有益菌的重要性。美国加州理工学院的生物学家玛兹曼尼恩(Sarkis K. Mazmanian)认為,这是因為我们以扭曲的观点看世界,他说:「我们的自恋使我们的思想受到局限,我们相信自己拥有维护健康所需的一切功能,但不能只因為微生物是外来的、只因為我们终生都可获得,就认為它们不是我们重要的一部份。」

事实上,所有人在生命非常初期时即拥有一个微生物群系,即使出生时一无所有,每个人都会从周围环境中获得自己的共生社群。由於子宫通常不含细菌,胎儿一开始是无菌的个体,在通过產道时获得了一些来自母亲的共生细菌,这些细菌开始繁殖;之后在哺乳以及骄傲的父母、祖父母和亲朋好友照护的过程中,再加上日常接触床单、毛毯、甚至宠物,都让婴儿的微生物方舟迅速扩充。到了婴儿时期末期,我们体内已形成了一个地球上最复杂的微生物生态系。

过去五年来,科学家努力描绘出这个生态系的特性。这是一项异常艰难的工作,举例来说,许多已演化得能够适应肠道拥挤又缺氧环境的细菌物种,难以在寂寞宽阔的培养皿中进行培养。幸好研究人员找到避开这问题的方法:他们研究细菌的遗传指令(DNA和RNA),而不是整个细胞。由於DNA和RNA可在正常含氧的实验室环境下操作,科学家只需从体内取出微生物样本、萃取其遗传物质,然后分析结果即可。

每种共生细菌都有它特有的标记:在细菌细胞负责製造蛋白质的核糖体内有一种16S核糖体RNA,其对应基因在各菌种都是独一无二的。只要定出这个基因的序列,科学家就能编列出体内微生物群系的完整目录,得知我们体内有哪些微生物物种,并比较不同人之间的确切物种组合。

科学家的下一步是分析微生物社群的其他基因,来判定哪些基因在人体内活化,又执行了哪些功能;这又是一件不容易的差事,因為菌种繁多,而且基因在萃取过程中全都混合在一起了。虽然判定某特定细菌基因是否在人体内活化(或表现)的方法狠直接,但要找出这特定基因属於哪个物种,却又是另一回事。幸好,过去10年来电脑功能越来越强大,基因定序也非常快速,让过去不可能完成的分类和分析任务,变成只是较為复杂的工作。

来自美国和欧洲的两组科学家利用这些新技术,详列出人体内的细菌基因。2010年初,欧洲团队发表了微生物基因普查报告:在人体的消化系统内,有1000多个菌种的330万个基因,大约是人类基因组2万~2万5000个基因的150倍。

研究人类微生物群系的特性,带来了许多意外的发现:没有任何人的微生物组合是一模一样的,即使同卵双胞胎也不同。这个发现或许有助於解答人类基因组计画呈现的谜题:该研究证实全世界所有人的DNA99.9%是相同的,我们的命运、健康、甚至一些行為,受自己基因影响的程度,可能还比不上微生物群系基因差异所造成的影响。而且,虽然每个人体内微生物群系的组成菌种和相对数目差异狠大,多数人仍享有一套完整的有益细菌基因,儘管这些基因可能由不同菌种提供。然而,即使是最有益的细菌,如果出现在不该出现的地方,也可能导致严重疾病,例如在血液裡会引发败血症,或在腹部器官的组织网络裡造成腹膜炎。

调节消化的细菌盟友

数十年前,从研究动物肠道的消化作用和维生素製造,科学家发现了某些细菌可能有益人体的第一个线索。到了1980年代,研究人员已经知道人类组织有多项功能需要维生素B12,例如细胞能量的生產、DNA的合成和脂肪酸的製造,他们也证实只有细菌的酵素才能以基本原料合成维生素B12。同样的,多年来科学家早就知道肠道细菌会分解食物中原本无法消化、会原封不动排泄掉的特定成份,不过一直到最近几年,科学家才得知其中有趣的细节:有两种细菌对消化和调节食慾有重要的影响。

有益菌的最佳例子之一是多形拟桿菌(Bacteroides thetaiotaomicron),它是碳水化合物的头号切割机,能把蔬果中许多复杂的大型碳水化合物切割成葡萄糖和其他简单易消化的醣类。人类基因组缺少许多能分解复杂碳水化合物的酵素基因,而多形拟桿菌的遗传密码则可生產出超过260种能消化植物组成的酵素,帮助我们有效萃取橘子、苹果、马铃薯和小麦胚芽等食物中的营养。

小鼠研究提供了多形拟桿菌如何与宿主互动并提供养份的有趣细节。科学家把一批小鼠饲养在完全无菌的环境裡(因此不具有微生物群系),然后让牠们只接触这种细菌。2005年,美国圣路易华盛顿大学的研究人员在报告中指出,多形拟桿菌靠分解复杂的多醣维生,细菌把这些物质发酵后產生短链脂肪酸(相当於细菌的排泄物),小鼠即可利用这些脂肪酸為能量来源。透过利用细菌的废物,动物可获得通常无法消化的碳水化合物(像是燕麦麩裡的膳食纤维)所含的热量。事实上,体内完全缺乏细菌的啮齿类,得多摄取30%的卡路里,体重才能和具有完整微生物群系的啮齿类一样。

对微生物群系的研究,也挽回了致病细菌幽门螺旋桿菌(Helicobacter pylori)的名誉。1980年代,澳洲医生马歇尔(Barry Marshall)和华伦(Robin Warren)指出,幽门螺旋桿菌是造成消化性溃疡的致病因子。幽门螺旋桿菌是少数能在胃部酸性环境下生长的细菌。医学界长久以来就知道,长期使用非类固醇消炎药是造成消化性溃疡的主要原因,而发现细菌与疾病息息相关则是相当醒目的新闻。在马歇尔的发现之后,用抗生素治疗消化性溃疡成為标準做法,幽门螺旋桿菌引发的消化性溃疡病例因此减少了50%以上。

不过,研究幽门螺旋桿菌25年的美国纽约大学内科和微生物学教授布雷塞(Martin Blaser)认為事情没那麼简单,他说:「一开始我和所有人一样,以為幽门螺旋桿菌只是单纯的病原体,我花了几年的时间才认清它其实是共生菌。」1998年布雷塞和同事发表了一项研究,显示幽门螺旋桿菌在大多数人体内都会帮助调节胃酸,而营造出一个适合它自己和宿主的环境。如果胃部分泌太多胃酸而不利细菌生存,带有cagA基因的菌株就会製造可通知胃部减少胃酸的蛋白质,然而cagA在某些敏感体质内却会造成刺激溃疡的副作用,為幽门螺旋桿菌带来恶名。

10年后,布雷塞发表了另一项研究,指出幽门螺旋桿菌除了调节胃酸,还有其他的作用。多年来,科学家知道胃部会製造两种与食慾有关的激素,分别是通知大脑需要进食的飢饿素(ghrelin),以及通知大脑胃部已饱涨、不再需要食物的瘦身素(leptin)。布雷塞说:「你清晨醒来会感到肚子饿,是因為飢饿素浓度高,激素在通知你该吃东西了,等你吃过早餐后,飢饿素的浓度就会下降。」科学家称这為餐后减低现象。

布雷塞和同事在2011年发表的研究中,检查了胃部有幽门螺旋桿菌和没有这种细菌的人餐前与餐后飢饿素的浓度,结果一目了然。布雷塞说:「有幽门螺旋桿菌时,飢饿素在餐后会降低;消除了幽门螺旋桿菌,你就失去了这机制。由此可知,幽门螺旋桿菌会调节飢饿素,进而影响食慾。」不过细菌作用的机制仍是个谜。对92名退伍军人所做的研究发现,和未感染的同僚比起来,用抗生素消灭幽门螺旋桿菌的人体重增加得比较多,狠可能是因為他们的飢饿素在该降低时仍居高不下,导致他们感到飢饿的时间较长,而吃得较多。

两、三个世代前,超过80%的美国人体内都有这种顽强的细菌,现在体内测到这种细菌的美国儿童不到6%。布雷塞说:「我们有一整个世代的儿童,是在缺乏幽门螺旋桿菌调节胃部飢饿素的情况下长大。」此外,那些反覆接触高剂量抗生素的儿童,体内微生物组成狠可能会有其他改变。在15岁以前,大部份美国儿童光是為了中耳炎,就已接受过多次抗生素治疗。布雷塞推测,广泛使用抗生素治疗幼童,会改变他们肠道微生物群系的组成,而这变化或许能解释儿童肥胖症增加的趋势。他相信,微生物群系内的各种细菌可能会影响体内特定干细胞(相对较未特化的细胞)究竟要分化成脂肪细胞、肌肉、还是骨骼细胞。布雷塞认為,在婴幼儿时期给予抗生素而消灭某些微生物,会干扰正常的信号,导致过多脂肪细胞形成。

人类微生物群系中,幽门螺旋桿菌和其他细菌的快速流失,再加上高热量食物极易取得,以及体力劳动越来越少的社会趋势,足以造成肥胖症的全球流行吗?布雷塞说:「我们不知道这些因素对肥胖症的影响究竟有多少,但我敢说,它绝不会是小角色。」

抗生素的普遍使用,并不是让人类微生物群系遭遇空前破坏的唯一罪魁祸首。过去100年来,社会文化与行為的重大改变也有影响,像是近几十年来剖腹產急遽增加,明显削减了生產时从母体產道获得所有重要细菌株的机会(在美国,30%的新生儿是经剖腹產出生的;而在实行一胎化的中国,城市妇女选择剖腹產的比率更高达2/3)。全球各地家庭规模都变小了,意味著手足较少,而他们原本是幼小弟妹的主要微生物来源。乾净水源虽救了无以计数的人,却牺牲了人类微生物群系,限制了我们接触到的细菌种类。最后结果是:越来越多人出生并成长在微生物日益贫瘠的世界。

维持免疫系统的巧妙平衡

从多形拟桿菌和幽门螺旋桿菌研究可看出,光是「这些细菌在人体内做些什麼」这样最基本问题,都会牵引出复杂的答案。假若我们进一步追问,人体对外来细胞的存在有什麼反应的话,就更加错综复杂了。就拿免疫系统如何区别自身细胞和遗传有别的非自身细胞来说,传统观点认為,人体的分子防卫机制会不断防御无数入侵者。那麼,為什麼肠道没有成為人类免疫细胞和数兆个细菌的激烈战场?这是免疫学裡最大的谜题。

我们拥有的少数线索提供了诱人见解,让我们一窥20万年来微生物群系和人类免疫系统间不断修正调整的巧妙平衡。动物的免疫系统亿万年来演化出许多制衡机制,它们通常都能防止自己变得太激烈(攻击自身组织)或太鬆散(无法辨识危险病原体)。举例来说,T细胞在辨认和攻击入侵微生物上扮演了重要角色,它也会引起红、肿、发热等一般感染病原体时的发炎反应,然而一旦身体增加T细胞的產量,它也会开始製造所谓的调节性T细胞,主要功能似乎就是要抵消其他促发炎T细胞的活性。

正常状况下,调节性T细胞会在促发炎T细胞反应过度前就展开行动。玛兹曼尼恩认為:「问题在於这些促发炎T细胞用来对抗感染的许多机制(例如释放有毒化合物),最后反而会伤害我们自己的组织。」幸好调节性T细胞会分泌一种蛋白质来抑制促发炎T细胞,净效益是缓和发炎反应并防止免疫细胞攻击自身细胞及组织。只要好战的T细胞和较宽容的调节性T细胞间维持良好平衡,身体就会保持健康。

多年来研究人员认為,这个制衡系统完全由免疫系统一手包办,但另一个例子可显示出我们对自己的命运有多无法控制。玛兹曼尼恩和其他研究人员证明,健康成熟的免疫系统经常依赖有益菌的介入,他说:「『细菌会让我们的免疫系统的功能较佳』这个观点违背了我们的信条,但情势越来越明确:免疫系统功能的驱动力是共生的。」

玛兹曼尼恩和他在加州理工学院的团队发现,70~80%的人体内都有的常见微生物脆弱拟桿菌(Bacteroides fragilis),会支援抗发炎活性而维持免疫系统的平衡。他们观察到无菌小鼠的免疫系统有调节性T细胞功能衰退的缺陷,当研究人员让小鼠接触脆弱拟桿菌后,就可恢復促发炎和抗发炎性T细胞间的平衡,让小鼠的免疫系统运作正常。

但细菌是如何办到的?1990年代初,研究人员开始检定突出在脆弱拟桿菌表面的数种醣分子,免疫系统就是用这些分子来辨识细菌的存在。2005年,玛兹曼尼恩和同事指出,其中称為多醣A的分子会促进免疫系统的成熟;他们接著发现,多醣A会通知免疫系统製造较多的调节性T细胞,好通知促发炎T细胞放过这些细菌。缺乏多醣A分子的脆弱拟桿菌株无法在肠道黏膜内衬裡生存,免疫细胞会把它们视為病原体而展开攻击。

2011年,玛兹曼尼恩和同事在《科学》上发表的研究,详列出细菌促成这效应的完整分子路径,这是第一个阐明微生物和哺乳类间互利共生的分子路径。玛兹曼尼恩说:「脆弱拟桿菌提供了我们自己DNA无法提供的莫大助益,从许多角度来看,它挟持了我们的免疫系统為其所用。」然而不像病原体,这种挟持并不会抑制或降低我们免疫系统的功能,反而帮助它的运作。其他生物对免疫系统可能也有类似作用,他说:「这只是我们发现的首例,以后无疑还会有更多的例子出现。」

可惜百年来人类生活方式的改变,使得脆弱拟桿菌和幽门螺旋桿菌一样日渐消失。玛兹曼尼恩说:「人类社会在狠短时间内彻底改变了我们与微生物世界的关係,在我们与致病感染原保持距离的同时,我们可能也疏离了与有益生物的合作关係。我们立意良好,但必须付出代价。」

在脆弱拟桿菌的例子中,我们付出的代价就是自体免疫病例的大幅增加。没有多醣A通知免疫系统製造更多调节性T细胞,好战的T细胞开始攻击眼前所有物质,包括自身组织。玛兹曼尼恩坚信,近来克隆氏病、第一型糖尿病和多发性硬化症等自体免疫病例之所以增加了7~8倍,就是和有益微生物的减少有关。他说:「这些疾病都受遗传因素和环境因素的影响,我相信环境因素就是微生物,而微生物的改变影响了我们的免疫系统。」我们生活方式的变迁造成微生物的变化(包括脆弱拟桿菌和其他抗发炎微生物的减少),结果导致调节性T细胞发展不全,这种偏差可能会让有罹病遗传倾向的人,发展出自体免疫和其他疾病。

至少这是目前的假说。在现阶段研究中,微生物感染减少和免疫疾病增加之间的关联,仍只是一项观察结果,就像肥胖问题一样,区别因果并不容易,可能是失去内生微生物促使自体免疫疾病和肥胖症激增,也可能是自体免疫疾病和肥胖导致体内环境不适合这些内生细菌,不过玛兹曼尼恩深信前者為真:消化道微生物群系的改变,是导致自体免疫疾病发生率大幅上升的原因。因此他说:「证明的责任在我们科学家身上,我们必须破解其中机制来证明这关联确实存在著因果关係,这将是我们未来的工作。」

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