外显子组测序很给力,但并不完美 Exome sequencing is not perfect

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在《科学美国人》的博客上,遗传学者Ricki Lewis谈道,尽管外显子组测序是一个强大的工具,但它有十件事无法做到。

1. 一些外显子藏在染色体末端的重复区域内,无法被外显子测序所检测。

2. 线粒体基因中的突变。

3. 结构变异,如易位或倒位,这种变异移动或翻转DNA,但不会改变碱基序列。

4. 三倍重复疾病,如亨廷顿病和脆性X综合征。这些突变不影响DNA碱基序列。

5. 其他拷贝数变异也在视线范围之外,因为它们不改变序列,但增加疾病风险。

6. 内含子中的基因。例如,与阿尔茨海默病风险相关的apoE4基因中的突变就是将内含子中的一部分插入了蛋白。

7. “单亲二倍体”。细胞中含有来自同一亲本的两个相同的染色体或染色体片段。事实上,1988年的一个单亲二倍体病例导致了囊性纤维化基因的发现。

8. 调控序列。例如,miRNA中的突变通过沉默多个基因而致癌,但是编码多个miRNA的DNA在内含子上,因此无法检测。

9. 基因之间的相互作用。例如,有一个孩子患有严重的脊髓性肌萎缩症,其中一个异常蛋白缩短了运动神经元的轴突,而他的一个哥哥也患有同种疾病,但症状较轻,因为第二个基因的变异体延伸了轴突。

10. 表观遗传学改变。环境因素可能阻止DNA的甲基化,从而独断某些基因的表格。

同时,Lewis也指出了外显子组测序的价值。首先,它能够发现已知基因的突变。其次,外显子组测序能够鉴定出新基因中的突变。此外,它还能够揭示不完全外显的现象。也就是说,一个人带有突变,理论上应当导致特定性状或疾病,但他没有。最后,Lewis也谈到,外显子组测序寿命有限,就像跑马拉松和爬山一样,终点在望。

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